T细胞表面共刺激受体CD28的免疫调节肽——Reltecimod

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摘要

坏死性软组织感染 (NSTI) 是一种罕见的、危及生命的疾病,包括坏死性筋膜炎(肌肉、血管和神经周围的结缔组织)、肌炎(肌肉的炎症)和蜂窝组织炎,其感染的临床特征是严重和突然的组织破坏,全身毒性反应和高死亡率。感染部位可迅速传播,往往需要频繁、快速的手术干预来清除死亡和感染组织,以阻止进一步发展,严重时甚至需要截肢。目前还没有专门针对NSTI的治疗方法。临床研究发现,CD28拮抗剂药物能够通过抑制T细胞的增值、活化以及阻断相关信号的传递等方式使机体达到免疫耐受的效果。同时可调节共刺激反应,以提高身体抗感染的能力。Reltecimod(瑞替莫德)是一种调节免疫反应以降低发病率和死亡率风险的肽,以CD28二聚体为靶点,调节共刺激反应,以提高身体抗感染的能力。如果Reltecimod获得批准,将成为第一个治疗NSTI患者疑似的器官功能障碍或衰竭的药物。Reltecimod的临床研究中未发现与药物相关的不良事件,可作为有希望的、用于调节NSTI后炎症的新药物。但 mITT人群没有观察到显著差异,需要持续对其关注。

 

作者
诺和晟泰

 

 

 

 

正文

 

 

 

 
 

一、坏死性软组织感染介绍

 
 
 
坏死性软组织感染(necrotizing soft tissue infections,NSTI),通常由需氧菌和厌氧菌混合感染引起皮下组织坏死,常累及筋膜。感染好发于四肢和会阴。受累组织红、肿、热,类似重症蜂窝织炎。疼痛比临床表现严重。手术探查过程中,可见灰色渗出物,浅筋膜易碎,无脓液。若不及时治疗,受累区会发展成坏疽。患者多病情危急。通过病史和查体可诊断,若有危重感染的证据更加支持诊断。治疗包括应用抗生素和外科清创。若未及时积极治疗,预后差[1]
 
I 型 NSTI  通常累及躯干和会阴,是由多种微生物感染引起的,通常包括A组链球菌(如化脓性链球菌)或需氧菌和厌氧菌(如拟杆菌属 )混合感染引起的感染性疾病。这些微生物通常从邻近的溃疡、感染或创伤处侵入皮下组织。链球菌能通过血液循环从较远的感染部位到达患处皮下组织。发生于会阴部的坏死性皮下组织感染(也称Fournier坏疽)常继发于近期手术、直肠周围脓肿、尿道旁腺感染、由于腹部脏器穿孔引起的腹膜后感染。糖尿病是I型 NSTI的高危因素。I型感染通常会在软组织中产生气体,其表现类似于气性坏疽(梭菌性肌坏死).
 
II 型 NSTI  最常由A组β-溶血性链球菌引起;葡萄球菌是第二常见的病原菌。患者往往较年轻且既往健康,但可能有静脉药物使用史,创伤史或近期手术史。感染可导致局部快速扩散和全身并发症如中毒性休克。
III 型 NSTI  通常与在温暖的沿海地区持续的水源感染有关。Vibrio vulnificus 是通常的病原体。III型感染与II型感染具有临床相似性,可发展迅速。

 

 

 

 

 

 
 

二、CD28靶点机制

 
 

 

CD28分子是一种由链间二硫键相连的、以同源二聚体形式存在于T细胞表面的糖蛋白,有202个氨基酸残基。成熟的CD28分为胞外区、跨膜区、胞浆区,其中胞外区具有单个V样区(配体结合必须),胞浆区包括供SH2和SH3结合区域(信号转导必须)。
CD28表达于95%的CD4+T细胞和50%的CD8+T细胞表面,为组成性表达,存在于人、猿、小鼠、大鼠及禽类淋巴细胞表面。
 
T细胞活化需要双信号系统的参与,除MHC/抗原肽-TCR提供第一信号,还必需共刺激分子提供第二信号才能使T细胞活化:CD28(活化受体)、ICOS(活化受体)、CTLA-4(抑制性受体)、B7-1和B7-2(CD28家族配体分子)、PD-1(抑制性受体)。
 
主要作用:促进T细胞的活化、增值与分化;诱导T细胞表面IL-2受体上调,增加IL-2mRNA转录,促进细胞因子分泌;调节并维持适量的、有功能的T细胞存活,保证特异的免疫应答;调节Fas/FasL介导的激活T细胞凋亡途径;通过参与负调控因子CTLA-4的表达和功能来调控T细胞的激活。
CD28靶点在研药物[2]
 
CD28靶点在研多肽药物
 
Highest Phase
Name
Condition
Organization
 
Pre-Registered
Reltecimod
CD28拮抗剂
坏死性软组织感染
腹腔脓毒症-Ⅱ
急性肾损伤-Preclinical
Atox Bio
Phase I
ALPN-202
PD-L1/CTLA-4 antagonist
CD28(TP44)Agonists
淋巴瘤
实体瘤
Alpine Immune Sciences
Phase I
ALPN-101
ICOS/CD28 antagonist
移植物抗宿主病
全身性红斑狼疮-Clinical
炎症性肠病-Preclinical
Alpine Immune Sciences
Phase I
FPT-155
CD80 fusion protein
实体瘤
Five Prime Therapeutics
 
 

 

 
 

三、Reltecimod 介绍

 
 
Reltecimod(瑞替莫德)是一种调节免疫反应以降低发病率和死亡率风险的肽。它以CD28二聚体为靶点,调节共刺激反应,以提高身体对抗感染的能力。该候选药物已获得FDA和EMA的孤儿药地位,以及快速通道称号。
Reltecimod信息卡
研发代码
AB-103;p2TA
作用机制
Drugs Targeting Cytokine Receptors
靶点
CD28
适应症
坏死性软组织感染(Pre-Registered)
腹腔脓毒症(Phase Ⅱ)
急性肾损伤(Preclinical)
研发香蕉app在线观看安装无限看-丝瓜ios免费
Atox Bio (Originator)
 
Reltecimod 临床前研究数据:
  • AB103 Attenuates the LPS Response in Human PBMCs
0.1 µg/mL LPS alone (○) or in the presence of 0.1 (?), 1 (♦), or 10 µg/mL (?) of AB103 added 10 minutes prior to stimulation with LPS
 
  • AB103增加大肠杆菌腹膜炎BALB小鼠存活率的能力以及单剂量AB103可提高CLP模型动物的存活率
 
 
  • AB103促进CLP动物血液(A)、腹膜(B)和组织(肝[C]和肾[D])中的细菌清除
 
  • AB103可以保护小鼠免受SPEA中毒和GAS的致命感染
 
 
 
  • AB103减轻感染部位的细菌负荷
 
 
 
 
 

结论

 
 

 

AB103不针对病原体,而是调节宿主免疫反应,使其活性不具有病原体特异性。因此,这种肽可用于治疗具有大量炎症成分的各种来源的感染
 
目前,Reltecimod作为T 细胞表面共刺激受体 CD28 的免疫调节肽,其所有临床前实验数据均显示出对坏死性软组织感染具有明显的抑制作用,基于这些完整的实验数据,推进体外和体内的相关生物评价,我们相信很快就能为坏死性软组织感染提供针对性更强、效果更好的治疗方案。

 

  1. https://www.msdmanuals.cn/professional/dermatologic-disorders/bacterial-skin-infections/necrotizing-soft-tissue-infection

  2. https://www.acrobiosystems.cn/letterlist-195.html

 

 

 

诺和晟泰简介:

成都诺和晟泰生物科技有限香蕉app在线观看安装无限看-丝瓜ios免费 是91香蕉嫩草在线观看股份有限香蕉app在线观看安装无限看-丝瓜ios免费 (股票代码:688621)子香蕉app在线观看安装无限看-丝瓜ios免费 ,重点打造多肽及小分子药物核心技术研发平台,在多肽创新药物领域的研发处于国内前列,逐步建立了香蕉app在线观看安装无限看-丝瓜ios免费 特色的多肽药物“创新一代、改良一代、仿制一代"的品种开发管线布局,覆盖多肽创新药、新型制剂以及高端仿制药等领域,香蕉app在线观看安装无限看-丝瓜ios免费 通过国家高新技术企业认定,并先后获得“种子期雏鹰企业”、“科技型中小企业”、“高层次创新创业团队”、“多肽类药物研发与产业化示范公共服务平台”等称号。

 

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END

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2022年5月18日 07:30
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