尿毒症瘙痒&术后镇痛方面的临床开发

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皮肤瘙痒是尿毒症最常见临床表现之一,几项观察性研究的荟萃分析结果显示,透析患者的皮肤瘙痒患病率达到了至少50%[1]。表现为全身或局部不同程度的瘙痒,发生部位以背部、四肢、胸部和头部为常见;症状轻重不一,轻者瘙痒间歇性发作,每次持续数分钟,重者瘙痒持续时间长,多夜间加重。尿毒症瘙痒不仅对患者的生活质量、睡眠和情绪产生负面影响,还与该类患者的死亡率增加相关[2][3]
尿毒症瘙痒的病理生理过程复杂,确切的病因尚未明确,与内源性阿片系统紊乱、免疫炎症、组胺与甲状旁腺激素水平异常、透析方案等多种因素相关。常用治疗方法包括口服抗组胺药、加巴喷丁等,外用紫外线照射或涂抹软膏均可一定程度缓解瘙痒症状[3]但尚未有一种药物或方法达到满意的临床疗效。
 
 
 
 
阿片类物质是一类中枢神经系统的神经递质,是免疫系统中重要的调节因子,尿毒症瘙痒与机体皮肤细胞和淋巴细胞的阿片类μ受体过度表达有关,这是内源性阿片系统紊乱引起的。尿毒症患者中血清β-内啡肽/强啡肽比值升高可导致μ受体的过度激活,同时伴随κ受体的下调[3]
首个用于改善尿毒症瘙痒的κ受体激动剂纳呋拉啡(日本东丽株式会社开发,研发代码TRK-820),在2009年在日本获得批准用于治疗血液和腹膜透析患者难治性瘙痒;选择性外周κ受体激动剂Difelikefalin(Cara Therapeutics开发,研发代码CR845)也于2021年获得FDA批准,用于治疗正在接受血液透析的成人慢性肾病相关的中重度瘙痒症。
 
 

 

除了治疗尿毒症瘙痒,κ受体激动剂在与受体结合后,还会激活受体偶联G蛋白抑制腺苷酸环化酶,使突触后神经细胞内环磷酸腺苷生成减少,抑制Ca离子内流,并刺激K离子外排导致超极化,从而降低神经递质的释放,产生突触后抑制作用、有效阻断和抑制痛感信号的传递,从而产生镇痛效应[4]

 

与临床常用μ受体/δ受体为靶点的镇痛药物相比,κ受体激动剂可在外周起效发挥镇痛作用,显著降低药物成瘾性、呼吸抑制等不良反应风险。Difelikefalin目前也在进行术后镇痛的Ⅲ期临床研究。
 

 

 
 
 

参考文献

[1].Hu X, Sang Y, Yang M, Chen X, Tang W. Prevalence of chronic kidney disease-associated pruritus among adult dialysis patients: A meta-analysis of cross-sectional studies. Medicine (Baltimore). 2018 May;97(21):e10633.
[2].Ting SW, Fan PC, Lin YS, Lin MS, Lee CC, Kuo G, Chang CH. Uremic pruritus and long-term morbidities in the dialysis population. PLoS One. 2020 Oct 26;15(10):e0241088.
[3].胡小红, 陈揭剑, 梅长林. 尿毒症瘙痒发病机制与治疗新进展[J]. 中华肾脏病杂志, 2013,29(11):866-869.
[4].杨欢, 鲍静影, 蒋苗苗,等. 阿片受体激动剂的镇痛作用及其靶点通路研究进展[J]. 安徽香蕉网站在线观看, 2017, 021(002):211-215.
 

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2022年3月24日 10:10
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